Педагогика профессионального медицинского образования

Научно-методический электронный журнал

Преподавание медицинской генетики в геномную эру

Аннотация:

Ключевые слова:

Последние годы прошедшего века и годы наступившего нового XXI века характеризовались беспрецедентными достижениями в генетике в целом и в медицинской генетике в частности. Работа с геномами, то есть со всем генетическим материалом соответствующего организма, начавшаяся в 80-90-е годы прошлого века, сначала с относительно простых организмов, таких как фаги и другие вирусы, затем c бактериями и одноклеточными организмами, достигла апогея в 1990-е годы созданием международной программы «Геном человека». Одним из инициаторов программы стал Нобелевский лауреат, в числе других открывший ДНК как молекулу наследственности, Джеймс Уотсон. Напомним, что у всех эукариотических организмов, и у человека в частности, принято разделять ядерный и митохондриальный геномы. Как и для других организмов, изучение генома человека формально означало решение нескольких задач. Первая из них предполагала прочтение генома по буквам (нуклеотидам) – от первой до последней. Всего надо было прочитать более 3 миллиардов 200 миллионов таких букв, составляющих геном человека. В этой работе принимал участие ряд стран: США, Великобритания, Германия, Китай, Россия и др.

Конечно, просто чтение генома по буквам, получившее название «сиквенс», было не единственной и даже не главной задачей. В ходе чтения генома человека предполагалось, что будут выявлены все гены – эти элементарные единицы наследственности – и изучена тонкая структура генома. Первая («черновая») версия генома человека была опубликована в 2001 году в журнале «Nature» [1]. В результате секвенирования были обнаружены и картированы, то есть установлено место локализации в одной из 22 аутосом или одной из половых хромосом (X или Y), последовательности 22 585 белок-кодирующих генов, которые суммарно занимали около 1,5% длины всего генома. Были найдены и локализованы в геноме различные повторяющиеся последовательности, занимавшие значительную часть генома, функция которых во многом до сих пор остается неясной.

С практической точки зрения секвенирование привело к созданию эффективных технологий работы с генами и другими последовательностями генома. Одной из таких технологий стало изучение встречаемости в геноме так называемых однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), которые, как оказалось, встречаются через каждые 300 нуклеотидов. ОНП стали основным инструментом в изучении ассоциаций различных локусов генома с частыми заболеваниями и признаками [2]. На эту тему были выполнены тысячи работ, позволившие выявить сотни ассоциаций для большинства частых заболеваний, таких как обе формы сахарного диабета, бронхиальной астмы, хронических сердечных заболеваний, врожденных пороков развития; ассоциаций с возникновением побочных реакций на прием определенных лекарственных препаратов и т.д., которые, теоретически, должны были выявить генетическую природу предрасположенности к частым заболеваниям и позволить рассчитать риски возникновения таких заболеваний или побочных реакций при фармакотерапии у носителей определенных генотипов по этим ОНП. К сожалению, этого не случилось, так как природа генетической предрасположенности к частым заболеваниям оказалась сложнее, чем предполагалось, и только сейчас мы начинаем нащупывать пути преодоления кризиса «исчезнувшей наследуемости».

Более значимыми оказались другие геномные технологии в изучении природы редких наследственных, в частности небольших хромосомных, мутаций и их роли в возникновении врожденной патологии у человека. Эти технологии разнообразны, но следует особо упомянуть технологию хромосомного микроматричного анализа, выявляющего во всем геноме изменения в числе копий различных участков генома, которые могут быть причиной появления врожденной, нередко весьма тяжелой по своим проявлениям патологии [3].

Революционным для медицинской генетики явилось внедрение методов нового поколения секвенирования генома (NGS), предназначенного для эффективного выявления генов, которые предположительно являются причиной редкой, возможно, наследственной патологии, во всем геноме, только в экзоме, или в панели генов, мутации которых вызывают определенную патологию, например, эпилепсию, или невральную амиотрофию, или пигментную дистрофию сетчатки (все генетически гетерогенные заболевания) [4].

Указанные новые методы диагностики разных групп наследственных болезней являются прерогативой хорошо оснащенных лабораторий с обученным персоналом. Такие лаборатории появились как в государственных медицинских учреждениях, так и в коммерческих структурах. В подобных учреждениях и не только в них (в этой работе приняли участие и сотрудники кафедры медицинской генетики РМАНПО) были разработаны рекомендации, каких пациентов направлять на соответствующую диагностику. Принципиально, это не самая сложная часть диагностического процесса и последующего медико-генетического консультирования. Дело в том, что как при микроматричном анализе, предназначенном для выявления микрохромосомных перестроек, так и при использовании методов нового поколения секвенирования генома или его частей, у пациента выявляются тысячи и даже миллионы вариантов последовательностей генома, отличающих его от так называемого референсного генома (условно генома здорового человека). Для того чтобы решить, какой из этих вариантов является патогенным, то есть причиной возникновения патологии, необходимо использовать так называемый биоинформационный анализ, требующий определенных знаний и навыков. Реально этим анализом в стране владеет в полной мере не так много специалистов. Результаты анализа, а также некоторые технические данные проведенных в лаборатории молекулярно-генетических исследований передаются в медико-генетическую консультацию врачу-генетику. Врач-генетик, получивший этот результат, должен уметь самостоятельно или консультируясь с лабораторией не только понять результат, представленный лабораторией, но и проверить, не было ли сделано лабораторией грубых ошибок или недоработок при проведении анализа. До последнего времени большинство врачей-генетиков к такой работе не были готовы. Главным для врача-генетика, как и для лаборатории, является полученный результат, объясняющий наблюдающуюся у пациента клинику. Не так уж редко возникает ситуация, когда такого соответствия не наблюдается. Тогда биоинформационный анализ данных сиквенса или микроматричного анализа требуется повторить. Такое взаимодействие лаборатории и медико-генетической консультации становится все более необходимым элементом в современном диагностическом процессе.

Кафедра медицинской генетики РМАНПО, получив поддержку от руководства Академии, провела значительную работу по обучению сотрудников медико-генетических консультаций страны для выполнения подобной диагностики. В частности, коллектив сотрудников кафедры пополнили преподаватели, которые непосредственно участвуют как в лабораторной молекулярно-генетической работе, так и в интерпретации полученных результатов. Были подготовлены специальные циклы для врачей медико-генетических консультаций, включающие как лекции, так и семинарские занятия по освоению новых методов выявления наследственной патологии. Важно подчеркнуть, что мероприятия являются естественным дополнением к основному курсу медицинской генетики.

По имеющимся в нашем распоряжении сведениям, количество направлений от медико-генетических консультаций на проведение диагностики современными молекулярно-генетическими методами постоянно растет.

В лекционный курс практически на всех циклах включена лекция (Е.К. Гинтер) по компьютерной поддержке диагностического процесса во время медико-генетического консультирования. В настоящее время, когда только менделирующих (моногенных) заболеваний описано, как считают некоторые авторы, более 7 000, удержать в памяти их симптоматику, название генов, мутации, к которым приводит их появление, просто невозможно. Аналогичное замечание относится к хромосомным и микрохромосомным синдромам. По крайней мере, частично положение можно исправить, используя различные интернет-ресурсы, начиная с известных всем медицинским генетикам баз данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) [5], GeneReviews [6] и продолжая такими базами данных, как Orphanet, Phenomizer, Decipher и т. д. Надо помнить, что степень успешности использования такой поддержки зависит от аккуратного и точного пользования словарем симптомов. Все чаще в различных условно диагностических базах данных в качестве подобного словаря используется словарь, созданный группой исследователей в Германии на основе базы данных Human Phenotype Ontology (HPO) [7]. Изучению симптомов наследственной патологии на кафедре всегда уделяли большое внимание практически на всех основных циклах подготовки и переподготовки слушателей из медико-генетических консультаций.

Еще одно новое направление в работе кафедры медицинской генетики – это внедрение в систему подготовки врача-генетика психологического подхода как эффективного инструмента, повышающего результативность медико-генетического консультирования. Например, в США психологическая подготовка занимает ведущее место в программе подготовки генетика-специалиста, который, как известно, может не быть врачом.

Кафедра медицинской генетики внедрила сначала в некоторые циклы краткие курсы из лекций и практических семинаров, которые проводили клинические психологи. Затем были подготовлены методические рекомендации по психологическим основам медико-генетического консультирования. Наконец, в 2016 году была выпущена монография под редакцией Е.К. Гинтер и С.И. Козловой «Современное медико-генетическое консультирование» [8].

Таким образом, в настоящее время преподавание медицинской генетики основывается на компетенциях, обогащенных новыми знаниями предмета.

Список литературы

1. Initial sequencing and analysis of the human genome. International Human Genome Sequencing Consortium // Nature-2001. –Vol. 201. – №15. – Р. 860–921.
2. Lehne B, Lewis CM, Schlitt T. From SNPs to Genes: Disease Association at the Gene Level. // PLoS ONE 6(6): e20133. – 2011. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020133
3. Miller D.T, Adam M.P., Aradhya S., Biesecker L.G., Brothman A.R. et al. Consensus Statement: Chromosomal Microarray Is a First-Tier Clinical Diagnostic Test for Individuals with Developmental Disabilities or Congenital Anomalies. // Am J of Hum Genet. – 2010. – V.86 (14). – P. 749–764.
4. Levy S.E. and Myers R.M. Advancements in Next-Generation Sequencing. // Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. – 2016. – №17. – P. 95 –115.
5. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (дата обращения: 12.05.2020).
6. GeneReviews [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/ (дата обращения: 12.05.2020).
7. Human Phenotype Ontology [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://hpo.jax.org/app/ (дата обращения: 12.05.2020).
8. Современное медико-генетическое консультирование /Под ред. Е.К. Гинтера, С.И. Козловой. – М.: Авторская Академия, 2016. – 304 с.

Сведения об авторах

Гинтер Евгений Константинович –  доктор медицинских наук, профессор кафедры медицинской генетики АОЦФТМ ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, академик РАН, профессор (Москва).

Демикова Наталия Сергеевна – доктор медицинских наук, зав. кафедрой медицинской генетики АОЦФТМ ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, доцент, СП НИКИ педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Москва).

THE TEACHING OF MEDICAL GENETICS IN THE GENOMIC ERA

E.K. Ginter – Doctor of Sciences in Medicine, Professor of the Department of Medical Genetics at of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education (Moscow ), Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, (Moscow).

N.S. Demikova –  Doctor of Sciences in Medicine, Head of the Department of Medical Genetics of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education (Moscow), Associate Professor, SP NIKI Pediatrics after  Academician Yu.E. Veltischev  at the RNIMU named N.I. Pirogov (Moscow).

Abstract:

Keywords: